دانشمندان رمز و راز چند ده ساله ی قدیمی انتقال و تنظیم مولکول کلیدی سوخت میتوکندری را حل کردند

10 سپتامبر 2020- محققان دانشکده ی پزشکی دانشگاه پنسیلوانیا، یک رمز و راز چند ده ساله را درباره ی مولکول کلیدی سوخت نیروگاه های سلولی(میتوکندری ها) حل کردند. این کشف به یافتن راه های جدید درمانی برای بسیاری از بیماری ها، از اختلالات تخریب عصبی گرفته تا سرطان کمک خواهد کرد.

در گزارش این مطالعه ی جدید که درNature منتشر شده است، محققان گروه فیزیولوژی دانشکده ی پزشکی پرلمن در دانشگاه پنسیلوانیا و سایر موسسات دریافتند که ژن SLC25A51،انتقال نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید (NAD +) را به میتوکندری دیکته می کند. NAD +، یک کوآنزیم اساسی در متابولیسم سلولی است و میتوکندری، جایی است که انرژی از مواد مغذی به انرژی شیمیایی برای فعالیتهای حیاتی سلول تبدیل می شود. سطح پایینNAD + مشخصه ی پیری است و با بیماری هایی از جمله دیستروفی عضلانی و نارسایی قلبی همراه است.

پرفسور Joseph A. Baur، نویسنده ارشد این مقاله، دانشیار فیزیولوژی و عضو موسسه دیابت، چاقی و متابولیسم در دانشکده ی پزشکیPenn ، گفت: مدت هاست که ما می دانیم NAD + نقشی اساسی در میتوکندری دارد، اما چگونگی ورود این مولکول به میتوکندری بی پاسخ مانده بود. این کشف زمینه جدیدی از تحقیقات را فراهم می کند که در آن می توانیم بطور واقعیNAD + ، را در سطح ساب سلولار دستکاری کنیم یعنی به طور انتخابی آن را از میتوکندری تخلیه یا به آن اضافه کنیم، زیرا اکنون می دانیم که چگونه انتقال می یابد.

دكترXiaolu Ang Cambronne ، استادیار گروه علوم زیستی مولكولی در دانشگاه تگزاس و نویسنده ارشد همكار در این مطالعه، گفت: این کشف، به گمانهای دیرینه پیرامون این که چگونه NAD +، راه خود را برای ورود به ماتریس میتوکندری پیدا می کند، خاتمه داد.

چندین فرضیه در این مورد وجود داشت، از جمله این ایده که میتوکندریهای پستانداران قادر به حمل و نقلNAD +   نمی باشند و در عوض کاملاً متکی به سنتز NAD + درون این اندامک هستند، اما در سال 2018 ، آزمایشگاه پرفسور Baur، این ایده را رد کرد، آنها در مطالعه ی منتشر شده در eLife گزارش دادند که یک ترانسپورتر(حامل) در واقع مسئول حمل و نقلNAD +  به درون میتوکندری است.

پس از آن، این تیم جستجوی هویت ژنتیکی ناقل NAD + را در میتوکندری پستانداران آغاز کرد و چندین ژن از جمله SLC25A51، که پیش بینی می شد ناقل باشند، اما عملکرد آنها ناشناخته بود را بررسی نمود.اعضای خانواده SLC25A پروتئین های موضعی میتوکندری را که مواد را از طریق غشاهای میتوکندری حمل می کنند، رمزگذاری می نمایند.

دکتر Timothy S. Luongo، دانشجوی فوق دکترا در آزمایشگاه پرفسور Baur،گفت: در این رویکرد، ما بر روی ژنهایی متمرکز شدیم که مشخص شد برای زنده ماندن سلول ضروری هستند. NAD +، یک مولکول کلیدی است که برای حفظ تولید انرژی توسط میتوکندری حیاتی است. ما پیش بینی کردیم که عدم انتقال NAD + به میتوکندری، فسفوریلاسیون اکسیداتیو را مختل کرده و بقای سلول را کاهش می دهد.

در مطالعات آزمایشگاهی، محققان میتوکندری را از سلول های انسانی جدا کردند و سطح NAD + را پس از حذف SLC25A51 یا بیان بیش از حد آن، اندازه گیری نمودند. با استفاده از حسگرهای زیستیNAD +  میتوکندریایی، آنها نشان دادند که تغییر در میزان بیان این ژن به طور خاص میزان NAD + میتوکندریایی را کنترل می کند.

دکتر Luongo، گفت: ما مشاهده کردیم که از ممانعت از بیان SLC25A51 به طور چشمگیری توانایی میتوکندری را در مصرف اکسیژن و تولید ATP و همچنین انتقال  NAD +به ماتریس تغییر می دهد. همچنین، با همکاری آزمایشگاهCambronne ، ما توانستیم نشان دهیم که بیانSLC25A51 ، در مخمرهایی که فاقد ترانسپورتر درون زای NAD +، میتوکندریایی بودند، حمل و نقل NAD +میتوکندریایی را بازیابی نمود.

سطح NAD + را می توان در درمان بیماری های مختلف هدف قرار داد. با این حال، روشهای پیشین سبب کاهش یا افزایش NAD + در تمام قسمتهای سلول می شد، که خطر تغییرات ناخواسته در بیان ژن یا انواع دیگر متابولیسم را بهمراه داشت. این اولین مطالعه ی منتشر شده است که در آن محققان یک هدف خاص را برای NAD + شناسایی کرده و سطح آن را فقط در میتوکندری و نه در هیچ قسمت دیگری از سلول کاهش می دهند.

کنترل سطح NAD + و در نتیجه فرآیندهای متابولیکی در میتوکندری می تواند پیامدهای عمده ای در مطالعه و توسعه روش های درمانی جدید برای بیماری ها داشته باشد.

فعال سازی مکانیسم حمل و نقل NAD +می تواند کمک کند تا سلول یک وضعیت تنفس سلولی را برای تولید انرژی بر گلیکولیز، ترجیح دهد.به عنوان مثال انواع مختلف سرطان، تا حد زیادی به گلیکولیز متکی هستند، بنابراین ایجاد یک محیط نامطلوب بدون وجود این روش متابولیسمی می تواند یک استراتژی درمانی برای سرطان باشد. یا برعکس، ممکن است سلولهای سرطانی متکی بر تنفس میتوکندریایی وابسته بهNAD + ، را بتوان مجبور به گلیکولیز کرد و از پیشرفت این نوع از سرطانها جلوگیری نمود. قلب برای تأمین مداوم خون مورد نیاز بافت های محیطی، به مقدار زیادی انرژی تولید شده در میتوکندریها نیاز دارد.یک عامل اصلی در نارسایی قلبی، اختلال در عملکرد میتوکندریها در سلولهای قلب است، بنابراین هدف قرار دادن توانایی میتوکندری در انتقال NAD + ممکن است عملکرد قلبی را بهبود بخشد. در مورد ورزش، تقویت متابولیسم اکسیداتیو می تواند استقامت را بهبود بخشد.

این تحقیق در روزهای ابتدایی خود است، اما دری را برای تحقیقات جدید با محوریت+ NAD میتوکندریایی و ژن SLC25A51، باز نموده است. در مرحله بعدی، محققان قصد دارند کهعملکرد فیزیولوژیکی انتقال + NAD و نحوه تنظیم این مکانیسم و همچنین روشهای روشن و خاموش کردن حمل و نقل + NAD، جدای از کاهش یا افزایش بیان ژن را بررسی کنند.

پرفسور Baur،گفت: رویکردی برای تغییر استخر + NAD میتوکندریایی چیزی است که بسیاری از محققان به دنبال آن بوده اند، بنابراین من انتظار دارم که این ژن را در بسیاری از سیستم ها هدف قرار دهیم. من فکر می کنم این یک ابزار واقعاً ارزشمند برای کمک به ما در درک بهتر عملکرد + NAD میتوکندریایی و پتانسیل درمانی آن خواهد بود.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20200910/Scientists-solve-decades-old-mystery-of-key-molecule-that-fuels-mitochondria.aspx